Spätestens nach dieser Studie sollte sich niemand mit mRNA impfen lassen.

Höhepunkte

  • Infektionsfördernde Antikörper wurden bei symptomatischem Covid-19 nachgewiesen

  • Antikörperabhängige Verbesserung (ADE) ist ein potenzielles Problem für Impfstoffe

  • Verstärkende Antikörper erkennen sowohl den Wuhan-Stamm als auch die Delta-Variante

  • ADE von Delta-Varianten ist ein potenzielles Risiko für aktuelle Impfstoffe

  • Impfstoffformulierungen ohne ADE-Epitop werden vorgeschlagen

Abstrakt

Antikörperabhängige Verstärkung (ADE) der Infektion ist ein Sicherheitsproblem für Impfstoffstrategien. In einer kürzlich veröffentlichten Veröffentlichung haben Li et al. (Cell 184: 1-17, 2021) berichtet, dass infektionsverstärkende Antikörper, die gegen die N-terminale Domäne (NTD) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins gerichtet sind, eine Virusinfektion in vitro, aber nicht in vivo erleichtern. Diese Studie wurde jedoch mit dem ursprünglichen Wuhan/D614G-Stamm durchgeführt. Da die Covid-19-Pandemie mittlerweile von Delta-Varianten dominiert wird, haben wir die Wechselwirkung von erleichternden Antikörpern mit der NTD dieser Varianten analysiert.

Mit molekularen Modellierungsansätzen zeigen wir, dass verstärkende Antikörper eine höhere Affinität für Delta-Varianten haben als für Wuhan/D614G NTDs. Wir zeigen, dass verstärkende Antikörper die Bindung des Spiketrimmers an die Wirtszellmembran verstärken, indem sie die NTD an Lipidfloß-Mikrodomänen klemmen. Dieser stabilisierende Mechanismus kann die Konformationsänderung erleichtern, die die Entfehrung der Rezeptorbindungsdomäne induziert.

Da die NTD auch durch neutralisierende Antikörper anvisiert wird, deuten unsere Daten darauf hin, dass das Gleichgewicht zwischen neutralisierenden und erleichternden Antikörpern bei geimpften Personen für die Neutralisierung des ursprünglichen Wuhan / D614G-Stammes günstig ist. Bei der Delta-Variante haben neutralisierende Antikörper jedoch eine verminderte Affinität zum Spike-Protein, während erleichternde Antikörper eine auffallend erhöhte Affinität aufweisen. Daher kann ADE ein Problem für Menschen sein, die Impfstoffe auf der Grundlage der ursprünglichen Wuhan-Stammspitzensequenz (entweder mRNA oder virale Vektoren) erhalten. Unter diesen Umständen sollten Impfstoffe der zweiten Generation mit Spike-Proteinformulierungen ohne strukturell konservierte ADE-bezogene Epitope in Betracht gezogen werden.

Ziel der vorliegenden Studie war es, die Erkennung von SARS-CoV-2 Delta-Varianten durch infektionsverstärkende Antikörper gegen die NTD zu evaluieren. Der untersuchte Antikörper ist 1054 (pdb-Datei #7LAB), der von einem symptomatischen Covid-19-Patienten isoliert wurde.. Molekulare Modellierungssimulationen wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Zwei derzeit zirkulierende Delta-Varianten wurden untersucht, mit folgenden Mutationsmustern in der NTD:

  • G142D/E154K (B.1.617.1)

  • T19R/E156G/del157/del158/A222V (B.1.617.2)

Jedes Mutationsmuster wurde im ursprünglichen Wuhan/D614G-Stamm eingeführt, einer Energieminimierung unterzogen und dann auf Antikörperbindung getestet. Die Wechselwirkungsenergie (ΔG) der Referenzdatei pdb #7LAB (Wuhan/D614G-Stamm) in der NTD-Region wurde auf -229 kJ/mol geschätzt.−1. Bei Delta-Varianten wurde die Wechselwirkungsenergie auf -272 kJ.mol erhöht.−1 (B.1.617.1) und -246 kJ.mol−1 (B.1.617.2). Somit erkennen diese infektionsverstärkenden Antikörper nicht nur noch Delta-Varianten, sondern weisen für diese Varianten sogar eine höhere Affinität auf als für den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm.

Die globale Struktur der trimerischen Spitze der B.1.617.1-Variante in der zellseitigen Ansicht ist in Abbildung 1A dargestellt. Wie erwartet befindet sich der an die NTD gebundene erleichternde Antikörper (grün) hinter der Kontaktfläche, so dass er die Viruszellbindung nicht stört. Tatsächlich könnte ein vorgeformter Antikörper-NTD-Komplex perfekt an die Wirtszellmembran binden. Die Wechselwirkung zwischen dem NTD und einem Lipidfloß ist in Abbildung 1Bund ein ganzer Floß-Spike-Antikörper-Komplex in Abbildung 1C dargestellt. Interessanterweise wurde festgestellt, dass ein kleiner Teil des Antikörpers mit dem Lipidfloß interagiert, wie in Abbildungen 1D-E näherdargestellt. Genauer gesagt stabilisieren zwei verschiedene Schleifen der schweren Kette des Antikörpers, die die Aminosäurereste 28-31 und 72-74 umfassen, den Komplex durch eine direkte Wechselwirkung mit dem Rand des Lipidfloßes (Abbildung 1F). Insgesamt wurde die Wechselwirkungsenergie des NTD-Floßkomplexes von -399 kJ.mol erhöht.−1 in Abwesenheit des Antikörpers bis -457 kJ.mol−1 mit dem Antikörper. Durch das Klemmen des NTD und des Lipidfloßes verstärkt der Antikörper die Bindung des Spikeproteins an die Zelloberfläche und erleichtert so die Konformationsänderung der RBD, die der nächste Schritt des Virusinfektionsprozesses ist..

Infektionsverstärkende Antikörper erkennen die NTD von Delta-Varianten. A. (A). Molekulares Modell des Delta B.1.617.1 Spiketrimmers von der Oberfläche der Wirtszelle aus betrachtet (Ketten A, B und C in Cyan, Gelb und Lila), wobei NTD und RBD jeder Kette angegeben sind. Der Antikörper 1054 ist grün. B. Spike-Trimer mit der B-Untereinheit, die an ein Lipidfloß gebunden ist (mit 6 Gangliosid-GM1-Molekülen). C. (EN) Trimolekulärer [Spike-Antikörper-Floß] Komplex. D. Konzentrieren Sie sich auf den NTD-Antikörperkomplex, der an das Lipidfloß gebunden ist. E. (D. ) Sekundärstrukturen der NTD (gelb) und des Antikörpers (grün), die an Lipidfloßganglioside gebunden sind. F. (F. Der 1054-Antikörper klemmt den NTD und den Rand des Lipidfloßes.

Diese Vorstellung einer dualen NTD-Floßerkennung durch einen infektionsverstärkenden Antikörper könnte eine neue Art von ADE darstellen, die mit anderen Viren wirksam sein könnte. Unsere Daten liefern übrigens eine mechanistische Erklärung der FcR-unabhängigen Verstärkung der Infektion, die durch den 1054-Antikörper induziert wird.. Das von uns vorgeschlagene Modell, das zum ersten Mal Lipidflöße mit ADE von SARS-CoV-2 verbindet, stimmt mit früheren Daten in Einklang, die zeigen, dass intakte Lipidflöße für ADE der Dengue-Virusinfektion benötigt werden.

Neutralisierende Antikörper, die gegen die NTD gerichtet sind, wurden auch bei Covid-19-Patienten nachgewiesen,  . Der Antikörper 4A8 ist ein Hauptabseant solcher Antikörper. Das von diesem Antikörper erkannte Epitop auf der flachen NTD-Oberfläche ist bei der NTD der Delta-Varianten dramatisch betroffen, was auf einen signifikanten Aktivitätsverlust bei geimpften Personen hindeutet, die Delta-Varianten ausgesetzt sind. Generell kann vernünftigerweise davon ausgegangen werden, dass das Gleichgewicht zwischen neutralisierenden und erleichternden Antikörpern je nach Virusstamm stark unterschiedlich sein kann (Abbildung 2).

Neutralization vs ADE balance according to SARS-CoV-2 strains.

Aktuelle Covid-19-Impfstoffe (entweder mRNA oder virale Vektoren) basieren auf der ursprünglichen Wuhan-Spike-Sequenz. Insofern neutralisierende Antikörper die Erleichternden Antikörper überwältigen, ist ADE kein Problem. Das Auftreten von SARS-CoV-2-Varianten kann jedoch die Waage zugunsten einer Infektionsverstärkung kippen. Unsere Struktur- und Modellierungsdaten deuten darauf hin, dass dies bei Delta-Varianten tatsächlich der Fall sein könnte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ADE bei Personen auftreten kann, die Impfstoffe auf der Grundlage der ursprünglichen Wuhan-Stammspitzensequenz (entweder mRNA oder virale Vektoren) erhalten und dann einer Delta-Variante ausgesetzt sind. Obwohl dieses potenzielle Risiko vor dem massiven Einsatz von Covid-19-Impfstoffen geschickt antizipiert wurdewurde die Fähigkeit von SARS-CoV-2-Antikörpern, eine Infektionsverstärkung in vivo zu vermitteln, nie offiziell nachgewiesen. Obwohl die bisher erzielten Ergebnisse eher beruhigend waren.wurde nach unserem besten Wissen die ADE der Delta-Varianten nicht speziell bewertet. Da unsere Daten darauf hindeuten, dass Delta-Varianten besonders gut durch infektionsverstärkende Antikörper erkannt werden, die auf die NTD abzielen, sollte die Möglichkeit einer ADE weiter untersucht werden, da sie ein potenzielles Risiko für Massenimpfungen während der aktuellen Delta-Variantenpandemie darstellen kann. In dieser Hinsicht impfstoffe der zweiten Generation bei Spike-Protein-Formulierungen ohne strukturell konservierte ADE-bezogene Epitope sollten in Betracht gezogen werden.

Referenzen

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Quelle: Infektionsverstärkende Anti-SARS-CoV-2-Antikörper erkennen sowohl den ursprünglichen Wuhan/D614G-Stamm als auch die Delta-Varianten. Ein potenzielles Risiko für Massenimpfungen ? - Zeitschrift für Infektion (journalofinfection.com)